Tumor-Zellen “ Drogenabhängigkeit kann Ihren Untergang

Die Blockierung der Prozesse, fahren das Wachstum von Krebszellen ist das Herzstück vieler neuer anti-Krebs-Therapien. Leider, nach anfänglichem Erfolg, Krebszellen sind in der Regel in der Lage zu entwickeln workarounds zur Reaktivierung der Signalwege, die das Wachstum fördern. Arbeit durch Forscher des Babraham-Instituts in Partnerschaft mit dem globalen biopharmazeutischen Unternehmen AstraZeneca zeigt, dass diese Problemumgehung Strategie beweist, tödlich für die Krebszellen nach der Behandlung Substanz entzogen wird. Die Forschung veröffentlicht heute in der Fachzeitschrift Nature Communications.

Eine der wichtigsten Zell-Signalwege kontrollieren Zellwachstum und-Teilung ist das RAS-BRAF-MEK-ERK-Signalweg. Bestehend aus drei Enzyme arbeiten in einer linearen Kaskade, der Weg führt zur Aktivierung von ERK zu fördern die Zellteilung. Viele Krebsarten, einschließlich der meisten Melanome und einige Doppelpunkt Krebserkrankungen entstehen durch Mutationen im BRAF-kinase, die Ergebnisse in einem spontanen Wachstum-signal und unsachgemäße Zellteilung.

Dr. Simon Koch und sein team sind Spezialisten in der RAS-BRAF-MEK-ERK-Zell-Signalweg und durch eine langjährige Zusammenarbeit mit Mitarbeitern bei AstraZeneca hatte schon früh Zugang zu einem MEK-inhibitor Medikament durchläuft die klinische Prüfung zu untersuchen, wie die Resistenz gegen das Medikament entwickelt.

„Tumoren Zellen zeigten sich als bemerkenswert anpassungsfähig, wenn die Behandlung mit Inhibitoren der RAS-ERK-Signalwege wie zum Beispiel MEK-oder RAF-Hemmer. Auch in Fällen, in denen diese Inhibitoren wirksam sind, ausnahmslos Tumorzellen anzupassen und zu erwerben, Widerstand zu diesen Drogen und Ihre Wirkmechanismen“, sagt Dr. Paul Smith, leitender Forscher bei AstraZeneca. „Die Zusammenarbeit mit Simon Koch und sein team vom Babraham-Instituts erlaubt uns zu wenden Ihr Fachwissen in Zelle Signalisierung, um besser zu verstehen, den Mechanismus der erworbenen Resistenz und aufregend, es hat führte zu Ergebnissen, die möglicherweise ändern, wie MEK und andere RAS-ERK-Signalweg-Inhibitoren, die verwendet werden könnte für die Behandlung von Krebs.“

Simon Cook und sein team einen AstraZeneca-entwickelt MEK-inhibitor genannt selumetinib (AZD6244/ARRY-142886), zu untersuchen, wie Widerstand entsteht. Nach der Exposition von humanen krebszelllinien, um selumetinib über mehrere Wochen, resistenten Zellen entstanden durch einen Prozess namens gen-Amplifikation, wo die Zellen sich vermehren Ihren Kopien Ihrer süchtig-Onkogen, das mutierte BRAF-gen. Diese Verstärkung des BRAF weiter auf Wachstumskurs Signalisierung durch ERK zu überwältigen, indem Sie das Vorhandensein der Droge arbeiten, beenden Sie diesen Weg in der gleichen Weise wie eine sprunghafte Anstieg kann überwältigen den Hochwasserschutz.

Die Forscher fanden, dass, wenn Sie aufgehört zu behandeln, die selumetinib-resistente Zellen mit dem Medikament, deren Widerstand wurde schnell verloren, so dass die Tumorzellen wieder zu voll Droge empfindlich (von 5-10 Wochen Wachstum in Abwesenheit von selumetinib je nach Zelltyp).

Die Forscher waren fasziniert, um herauszufinden, warum diese möglicherweise erzählen Sie uns etwas wichtiges darüber, wie das Zellwachstum wird kontrolliert und möglicherweise Relevanz für Weg neue anti-Krebs-Medikamente werden verabreicht, um die Patienten.

Sie fanden heraus, dass der BRAF-gen-Amplifikation wird zum Hindernis für die Zellen in eine Drogen-freie Umgebung, da die Zellen gesperrt sind in ungewöhnlich hohe ERK-Aktivierung. Als Folge der hohen ERK-Aktivität, zelluläre Alterung-Signalweg aktiviert wird und die Zellen in einen permanenten arrest des Zellwachstums. Die Zellen zeigen nur geringe Ebenen von BRAF-und ERK-Aktivität das überleben in diesem pool von Zellen und teilen kann aber erneut Droge Empfindlichkeit so können eliminiert werden, indem eine zweite Welle der Droge.

„Wir wissen, dass Zellen brauchen zur Aufrechterhaltung einer Ebene der aktivierten ERK in einem sehr speziellen Bereich“, erklärt Dr. Koch. „Anstatt die Förderung von mehr Wachstum, zu viel ERK tatsächlich Stoppt das Zellwachstum.“

„In Gegenwart des inhibitors Droge, die Widerstand-Mechanismus erhält die Zelle die ERK-Ebene und Zelle Wachstum“, so der leitende Forscher Dr. Mathew Verkauf, Mitglied der Simon-Koch-Gruppe. „Wenn der inhibitor Droge Weg ist jedoch, den Mechanismus entwickelt, um zu halten ERK-Signalgebung tatsächlich schiebt die Ebenen in der ‚zu hoch‘ zone—wo kann die Zelle nicht mehr teilen und oft in eine phase anhaltenden Wachstums Hemmung und manchmal zum Tod.“

In der Zellkultur zumindest, dies ist ein Mechanismus, durch den die Rücknahme der anti-Krebs-Medikament kann verwendet werden, zu beseitigen resistente Zellen, clearing Sie aus der Bevölkerung.