Forscher entdecken neue Sicherheitslücke bei Nierenkrebs

Ein UT Southwestern Forscher ein team geleitet, identifiziert eine neue Sicherheitslücke in der Niere Tumore, ist die 10. häufigste Ursache für Krebstod bei Männern und Frauen.

In Ihrer Untersuchung der häufigste Typ von Nierenkrebs, genannt clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), Qing Zhang, Ph. D., und seine Kollegen identifizierten einen möglichen Weg zur Behandlung von Tumoren unter Schonung in der Nähe gesundes Gewebe.

Ihre Studie zeigt einen Mechanismus, bei dem entweder der Verlust eines proteins, das schützt vor Krebs oder einer sauerstoffarmen (hypoxischen) Umwelt fördern können tumor Wachstum über die Krebs-Zelle Sauerstoff-sensing pathway, erklärt er. Ihre Arbeit Punkte zu die Hemmung eines Enzyms namens TBK1, die wird immer aktiv, wenn das protein verloren gegangen ist, als eine mögliche Krebs-Bekämpfung-Strategie ist.

Da Nierenkrebs ist oft resistent gegen die meisten fortschrittlichen Behandlungen, neuen Therapien sind dringend erforderlich, sagt Zhang, außerordentlicher professor der Pathologie und entsprechender Autor von der Studie, veröffentlicht online vor kurzem von der Krebs-Entdeckung.

Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2019 -, Nieren-Zelle und Nieren-Becken-Krebs betroffenen über 74.000 Mitarbeiter in den USA, was in fast 15.000 Menschen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Behandlung mit einem Mitglied einer Klasse von Arzneimitteln genannte Hypoxie-induzierbare-Faktor 2 alpha (HIF2a) – Hemmer blockieren das Tumorwachstum in einigen Nierenkrebs. Allerdings wird nur ein Teil der Tumoren auf die Therapie und eine signifikante Anzahl von Patienten entwickeln Resistenzen gegen Sie. „Wir müssen identifizieren, zusätzliche Strategien, die funktionieren würde, für sich allein oder in Kombination mit der HIF2a-Hemmer,“ sagt Zhang.

Frühere Studien hatten festgestellt, dass 70 bis 80 Prozent der Nierenkrebs zeigen einen Verlust der Funktion der kritische tumor-suppressor-gen genannt, von Hippel Lindau (VHL). „Es hatte sich zuvor gezeigt, dass der Verlust der protein-Produkt des Gens imitiert das sauerstoffarme Bedingungen, unter denen viele solide Tumoren scheinen zu gedeihen,“ sagt Zhang.

Basierend auf diesem wissen die Forscher gezielt zu identifizieren, Enzyme mit potentieller therapeutischer Wirkung gegen Nieren-Krebs mit VHL-protein Verlust.

„Wir identifizierten ein bestimmtes Enzym, genannt TBK1 (TANK-binding kinase-1), das ist hoch aktiviert in der Niere-Krebs-Patienten mit VHL-Verlust“, sagt Zhang von der Studie, die begann, während er an der University of North Carolina at Chapel Hill und weiter nach seiner Ankunft am UT Southwestern letzten Jahr.

TBK1 ist ein Enzym, das am besten bekannt für seine Rolle in der angeborenen Immunität, in denen es wichtig ist, in der STING zellulären sensing pathway, der erkennt, virale Eindringlinge. Zur Untersuchung der Enzym-Aktivität im Zusammenhang mit Krebs, führten die Wissenschaftler eine Reihe von Experimenten über mehrere VHL-protein-defizienten ccRCC-Zelllinien um zu sehen, was passieren würde, wenn TBK1-Aktivität war reduziert. Insbesondere werden Sie verwendet CRISPR-gen-editing-Technologie zu entfernen, die das gen für TBK1, pharmakologisch reduziert das Enzym die Aktivität, und verwendet werden, kleine Moleküle zu degradieren TBK1-protein.

„Wir fanden, dass die Hemmung der TBK1-Aktivität verlangsamt oder blockiert das Wachstum von Krebszellen,“ sagt Zhang.

Im Vergleich der Experimente von Krebszellen und gesunden Zellen, die verwendet werden, kleine Moleküle zu blockieren TBK1-Aktivität, fanden die Forscher die Strategie gehemmt Tumorwachstum in VHL-defizienten ccRCC-Zellen, wobei die gesunden Zellen mit normaler VHL protein-Ebene unberührt. „Zeigt, dass diese Strategie birgt das Potenzial für die selektive Letalität, die Tötung der Krebszellen ohne Schädigung der gesunden“, sagt Zhang, bei der Prävention von Krebs-und Forschungsinstitut von Texas (CPRIT) Gelehrter.

Da Hypoxie ist gedacht, um auftreten, in den meisten Tumoren, die die Studie möglicherweise breitere Auswirkungen. Die Forscher fanden heraus, dass Hypoxie erhöhen können TBK1-Aktivität durch den gleichen Mechanismus wie VHL-Verlust, D. H., durch die Zelle Sauerstoff-sensing pathway, sagt er. „Wir glauben, Ausrichtung und Manipulation von TBK1-Aktivität—möglicherweise mit Medikamenten, die bereits Gegenstand von Ermittlungen für andere Krebsarten—möglicherweise profitieren Patienten mit anderen Formen von Krebs,“ sagt er.

TBK1 ist zentral für Zell-Signalisierung in das angeborene Immunsystem die antivirale Immunantwort, so die Forscher wollten erfahren, ob das protein die Aktivität des Immunsystems verbunden mit den Wirkungen, die Sie beobachtet in der Niere-Krebs. Zu tun, Sie studiert TBK1-erschöpft-Krebs-Zellen um zu sehen, ob die Proteine erstellt von Genen, die für die Zelle angeborenen Immunantwort Weg waren betroffen. Sie waren es nicht. Dieser Befund indiziert, dass TBK1 Roman Rolle in Krebs unterscheidet sich von dem Enzym die Funktion des Immunsystems.

Die nächsten Schritte umfassen versuchen zu optimieren, die Effizienz der kleinen Moleküle, die in dieser Studie verwendet, und testen Sie in ccRCC Tumorzellen gewachsen in den Mäusen, sagt Zhang. Darüber hinaus den letzten Studien aus anderen Laboratorien Abbau von TBK1 kann steigern Sie die Effektivität einer Klasse von anti-Krebs-Medikamenten, den sogenannten immun-checkpoint-Inhibitoren. Damit ist ein weiterer Bereich von Interesse für zukünftige Studien, fügt er hinzu.