Kleine änderung hat große Auswirkungen, kehrt Prädiabetes bei Mäusen: die Ergebnisse weisen auf mögliche diabetes-Medikament Ziel und Rolle der Ceramide in der sensing-Ernährung

Eine kleine Chemische Veränderung-die Verschiebung der position von zwei Wasserstoff-Atome — macht den Unterschied zwischen Mäusen, die gesund sind und Mäuse mit Insulinresistenz und Fettleber, die wichtigsten Risikofaktoren für diabetes und Herzerkrankungen. Die änderung verhindert das auftreten dieser Symptome in den Mäusen gefüttert eine fettreiche Ernährung und Umgekehrt Prädiabetes in adipösen Mäusen.

Die Wissenschaftler veränderten die Flugbahn des Stoffwechsel-Krankheit, die durch die Deaktivierung eines Enzyms namens dihydroceramide-desaturase 1 (DES1). Dabei hielt das Enzym aus der Entfernung der letzten Wasserstoffe aus eine fetthaltige lipid Ceramid genannt, hat einen Effekt auf die Senkung der Gesamt-Menge der Ceramide in den Körper.

Die Ergebnisse zeigen eine Rolle der Ceramide in der metabolischen Gesundheit und lokalisiert DES1 als „druggable“ target verwendet werden könnten, um die Entwicklung neuer Therapien für Stoffwechselerkrankungen, wie Prädiabetes, diabetes und Herzkrankheiten — die Auswirkungen auf die Gesundheit von Hunderten von Millionen von Amerikanern. Wissenschaftler an der University of Utah Health und Merck Research Laboratories führte die Forschung, online veröffentlicht in der Wissenschaft am 4. Juli 2019.

„Wir haben identifiziert, die eine potentielle therapeutische Strategie, die bemerkenswert effektiv, und unterstreicht, wie komplexe biologische Systeme werden tief berührt durch eine subtile Veränderung in der Chemie“, sagt Scott Summers, Ph. D., Lehrstuhl für Ernährung und Integrativen Physiologie an der U von U Gesundheit, wer war co-senior-Autor auf die Studie mit David Kelley, M. D., ehemals Merck Research Laboratories.

„Unsere Arbeit zeigt, dass die Ceramide haben eine einflussreiche Rolle in der metabolischen Gesundheit“, sagt Sommer. „Wir denken von Ceramiden als Nächstes Cholesterin.“

Dies ist nicht das erste mal, dass der Sommer‘ Gruppe hat festgestellt, dass die Senkung der Ceramide umkehren könnten Anzeichen von diabetes und Stoffwechselerkrankungen. Allerdings sind Techniken, die bei früheren Experimenten verursacht schwere Nebenwirkungen, zeigt der Ansatz wäre nicht geeignet für therapeutische Anwendungen.

Dieses mal, anstatt mit dem Vorschlaghammer auf das problem, Sie entwickelt einen feinen Skalpell. Sie fragte sich, ob der kleinste Veränderung möglich und die genaue Zeit und Ort könnte liefern bessere Ergebnisse.

Um den unteren Ceramide, die die Ermittler blockiert den letzten Schritt der Ceramid-Synthese in zwei Wege. Sommer‘ Gruppe genetisch manipulierte Mäuse, denen das gen für die Codierung DES1 könnte abgeschaltet werden, im Erwachsenenalter und deaktiviert das gen von Geweben im ganzen Körper, oder alternativ entweder aus der Leber oder Fettzellen. Kelley Gruppe injiziert, kurze Haarnadel-RNA in der Erwachsenen Leber, eine Methode, die selektiv verringerte Produktion von DES1 durch die Zerstörung der RNA-Vorläufer.

Die Wissenschaftler testeten die neuen Ansätze zunächst Legend Erwachsene Mäuse auf einer fettreichen Diät-eine, die wie cookie-Teig mit viel Zucker und sechs mal das Fett von normaler Nager-Diät. Die Mäuse gewonnen, zwei mal Ihr Körpergewicht innerhalb von drei Monaten. Zusammen mit übergewicht, kam auch eine Belastung für Ihre metabolische Gesundheit. Sie entwickelten eine Insulinresistenz und das angesammelte Fett in der Leber, die beide Anzeichen von Stoffwechselstörungen.

Innerhalb von Wochen nach der Senkung Ceramide entweder Technik, gab es deutliche Veränderungen. Mäuse blieben übergewichtig, aber Ihre metabolische Gesundheit verbessern. Fett wieder aus der Leber und Sie reagierten sowohl insulin und Glukose, wie eine gesunde, skinny Maus. Im Gegensatz zu früheren Interventionen, die Mäuse blieben gesund, während die zwei-Monats-Untersuchung. Langfristige Auswirkungen auf die Gesundheit sind derzeit Gegenstand von Ermittlungen.

„Ihr Gewicht hat sich nicht geändert, aber die Art, wie Sie behandelt Nährstoffe haben“, sagt Sommer. „Die Mäuse waren Fett, aber Sie waren glücklich und gesund.“

In einem anderen Paradigma, Senkung der Ceramide vor dem setzen die Mäuse auf eine fettreiche Ernährung verhindert die Gewichtszunahme und insulin-Resistenz.

Obwohl die Auswirkungen der Senkung der Ceramide in den Menschen ist noch unbekannt, es gibt Hinweise, dass Ceramide sind verbunden mit Stoffwechselstörungen, sagt Sommer. Er weist darauf hin, dass die Kliniken sind bereits Durchführung Ceramid-screening-tests, um zu Messen, das individuelle Risiko für die Entwicklung von Herzkrankheiten.

Sommer und Kelley sind nun zur Entwicklung von Medikamenten, hemmen DES1 mit dem Ziel der Herstellung neuer Therapeutika. „Dieses Projekt bietet erhebliche Bestätigung, dass dies ist eine unauffällige und sehr effektive Punkt der intervention,“ sagt Kelley.

Wenn das Gut Geht Schlecht

Wenn Ceramide, die zu schlechter Gesundheit, warum haben wir Sie in den ersten Platz? Sommer‘ Gruppe die Frage angesprochen, durch die Messung, wie die lipid-wirkt Stoffwechsel. Sie fanden heraus, dass Ceramide, die trigger eine Reihe von Mechanismen, fördern die Speicherung von Fett in den Zellen. Sie verschlechtern auch die Zellen die Fähigkeit zur Nutzung glucose, eine Art von Zucker als Treibstoff.

Die Evidenz für diese Effekte eine Aktivierung des molekularen Signalweg, Akt/PKB, hemmt auch die Fähigkeit der Zellen zu synthetisieren, Zucker und nehmen Sie Sie aus der Blutbahn. Zur gleichen Zeit, Ceramide langsam der Umsatz der Fettsäuren teilweise durch verursacht Zellen in der Leber zu erhöhen, Fettsäure-Speicherung und Fettgewebe zu verbrennen weniger Fett.

Die Verschiebung in, wie Zellen mit Kraftstoff ist ein Vorteil in der kurzfristigen, sagt Sommer. Dies ist, weil die Ceramide haben eine andere Rolle in der Versteifung der Membran der Zelle. Weitere, die Förderung der Fettspeicherung erhöht die Produktion von Ceramiden. Diese Daten führen zu einem Modell, was darauf hindeutet, dass ein Vorteil von Ceramiden, dass Sie schützen die Zelle. Wenn die Nahrung reichlich vorhanden und die Zellen speichern viel Fett, der Anstieg der Ceramid Ebenen zu stärken, die Zellen der äußeren Membran, verhindert Brüche.

„Gerade in dieser Rolle ist in der Regel gut, aber es kann potentiell schlecht sein“, erklärt Trevor Tippetts, ein student im Sommer‘ lab. Er, U von U-Health research assistant professor Bhagirath Chaurasia, Ph. D., und zwei Ihrer Merck Kolleginnen und Kollegen, Rafael Mayoral Moñibas, Ph. D., und Jinqi Liu, Ph. D., Aktie führen Urheberschaft.

Tippetts erklärt, die Probleme in Zeiten der chronischen überangebot, wie z.B. bei übergewicht, wenn es anhaltend hohen Niveaus der Ceramide. Sommer‘ team spekulieren, dass eine nachhaltige Beeinträchtigung der metabolischen Homöostase führt zu Insulinresistenz und Fettleber.

Die Ergebnisse deuten an, Ceramid ist normal Rolle. „Wir denken, dass Ceramide entwickelte sich zu einem Ernährungs-sensor“, sagt Chaurasia. Er sagt, dass Ceramide dienen als signal, hilft dem Körper zu bewältigen, wenn die Menge an Fett, die kommt in die Zellen ist größer als seine energetischen Bedürfnisse, und seine Speicherkapazität.

Diese Erkenntnisse führen zu einem tiefen Verständnis, wie Zellen im Körper zu beurteilen, Nährstoffhaushalt und sich entsprechend anpassen. „Das ist für mich das wirklich spannende Ergebnis,“ Chaurasia sagt.