Gen-Therapie kehrt der Herzinsuffizienz in der Maus-Modell der Barth-Syndrom

Barth-Syndrom ist eine seltene Stoffwechselerkrankung bei Jungen, die durch mutation eines Gens namens tafazzin oder die TAZ. Es kann lebensbedrohliche Herzinsuffizienz und schwächt auch die Skelett-Muskulatur, unterbindet die Immunabwehr, und beeinträchtigt das gesamtwirtschaftliche Wachstum. Es gibt keine Heilung oder spezifische Behandlung, aber neue Forschung an der Boston Children ‚ s Hospital deutet darauf hin, dass die Gentherapie könnte verhindern oder rückgängig zu kardialen Dysfunktion.

Die Erkenntnisse, mit neuen Maus-Modellen Barth-Syndrom, die veröffentlicht wurden, sind heute „Online First“ von der Fachzeitschrift Circulation Research.

Im Jahr 2014, um besser zu verstehen, Barth-Syndrom, William Pu, MD, und Kollegen an der Boston Children ‚ s Hospital in Zusammenarbeit mit der Wyss Institut zu erstellen, die eine Tracht Prügel „heart on a chip“ – Modell der Barth-Syndrom. Das Modell verwendet, Herz-und Muskelzellen mit der TAZ mutation, abgeleitet aus Patienten-eigenen Hautzellen. Es zeigte sich, dass die TAZ ist wirklich im Herzen der kardialen Dysfunktion: die Herz-Muskel-Zellen nicht montieren normalerweise Mitochondrien innerhalb der Zellen waren unorganisiert, und Herzgewebe kontrahiert schwach. Hinzufügen eines gesunden TAZ-gen normalisiert diese Funktionen.

Aber um wirklich zu erfassen, Barth-Syndrom und seine ganz-Körper-Effekte, Pu und Kollegen benötigt ein Tier-Modell. „Das Tier war eine Hürde, die im Bereich für eine lange Zeit“, sagt Pu, Leiter der Grundlagen-und Translationale Herz-Kreislauf-Forschung an der Boston Kinder und ist Mitglied des Harvard Stem Cell Institute. „Die Bemühungen um ein Maus-Modell mit herkömmlichen Methoden nicht erfolgreich gewesen sei.“

Modellierung Barth-Syndrom bei Mäusen

Vor kurzem jedoch, das Labor von Douglas Strathdee Gruppe am Beatson Institute for Cancer Research in Großbritannien, meisterte die Herausforderung und schuf Tier-Modelle der Barth-Syndrom. In der neuen Arbeit -, Pu -, research fellow Suya Wang, Ph. D., und Kollegen zeichnet sich diese „knockout“ Mäuse, die kamen in zwei Arten. In einem der TAZ-gen gelöscht in den Zellen im ganzen Körper; in der anderen, nur in den Herzen.

Die meisten Mäuse, die mit dem ganzen Körper TAZ Löschung starb vor der Geburt, offenbar weil der Skelett-Muskel-Schwäche. Aber einige überlebten, und diese Mäuse entwickeln progressive Kardiomyopathie, in denen der Herzmuskel vergrößert sich und verliert an Pumpleistung. Ihr Herz zeigte auch Narben, und, ähnlich wie menschliche Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie, das Herz, die linke herzkammer war erweitert und dünnwandig.

Mäusen, denen die TAZ nur in Ihrem Herz-Gewebe, die alle überlebt bis zur Geburt, zeigte die gleichen Eigenschaften. Die Elektronenmikroskopie zeigte, Herzmuskelgewebe zu schlecht organisiert, wie die Mitochondrien innerhalb der Zellen.

Pu Wang und Kollegen, die dann verwendet Gentherapie zu ersetzen, die TAZ, die Injektion eines technisch-virus unter der Haut (in Neugeborenen Mäusen) oder intravenös (in älteren Mäusen). Behandelten Mäuse mit dem ganzen Körper TAZ Löschungen waren in der Lage zu überleben, bis ins Erwachsenenalter. TAZ-gen-Therapie auch verhindert, kardiale Dysfunktion und Narbenbildung, wenn Sie an Neugeborenen Mäusen, und Umgekehrt etablierten kardialen Dysfunktion bei älteren Mäusen—ob die Mäuse hatten ganzen Körper oder Herz-nur die TAZ Löschungen.

Immer das gen in

Weitere tests zeigten, dass die TAZ-gen-Therapie zur Verfügung gestellt dauerhaften Behandlung der Tiere‘ kardiomyozyten und skelettmuskelzellen, aber nur, wenn mindestens 70 Prozent aller Herzmuskelzellen genommen hatte, bis die gen.

Das ist, wo die Herausforderung liegt in der übersetzung der Ergebnisse auf den Menschen. Einfach das up-scaling die Dosis der Gentherapie nicht funktioniert: Im großen Tiere wie uns, die großen Dosen das Risiko einer gefährlichen entzündlichen Immunantwort. Wenn mehrere Dosen von gen-Therapie wird nicht funktionieren.

„Das problem ist, dass neutralisierende Antikörper gegen das virus entwickeln nach der ersten Dosis“, sagt Pu. „Genug von den Muskel-Zellen korrigiert beim Menschen kann eine Herausforderung sein.“

Die Aufrechterhaltung der Populationen von gen-korrigierte Zellen ist eine weitere Herausforderung. Während das Niveau der TAZ korrigiert gen relativ stabil blieb in den Herzen der behandelten Mäuse, Sie sank allmählich in der quergestreiften Muskulatur.