Wissenschaftler lösen Geheimnis zugrunde liegenden Herz-Toxizität verursacht durch diabetes Medikamente

Wie fangen zwei Fische mit einem Wurm, der Behandlung von zwei Probleme mit einem einzigen Medikament ist effizient, aber äußerst schwierig werden. Insbesondere für neue diabetes-Medikamenten, in dem ein Medikament zielt auf die Bewältigung von zwei großen Komplikationen von diabetes—exzess der beiden Lipide und Glukose im Blut—den therapeutischen nutzen, während große, Häufig begleitet durch gefährliche toxische Wirkungen auf das Herz.

Warum und wie diese Medikamente, bekannt als dual-PPARa/γ-Agonisten zu Herz-Dysfunktion bei diabetes-Patienten wurde unklar. Aber jetzt, in der neuen Forschung veröffentlicht in der Zeitschrift JCI Einsicht, Wissenschaftler an der Lewis Katz School of Medicine an der Temple University (LKSOM) zeigen zum ersten mal, dass dual-PPARa/γ-diabetes-Medikamenten haben tief greifende toxische Wirkung auf die Erzeugung und Funktion von Mitochondrien, die kleinen Energie-Fabriken, die power-Zellen.

„Wir haben festgestellt, dass die kombinierte Aktivierung von PPARa und PPARy-Rezeptoren durch einen einzigen Agonisten Droge, tesaglitazar, blockiert die Aktivität von Proteinen, die in der mitochondrialen Biogenese und Energie-Produktion, darunter ein protein namens SIRT1“, erklärte Konstantinos Drosatos, Ph. D., Assistant Professor für Pharmakologie und Assistant Professor in der Mitte für Translationale Medizin und das Zentrum für Metabolische Krankheit, die die Forschung an LKSOM und leitender Prüfarzt der Studie. „Wenn wir erneut aktiviert SIRT1 mit resveratrol, ein antioxidant, bekannt für seine Anwesenheit in Traubenschalen -, Herz-Toxizität wurde reduziert und die Vorteile der dual-Senkung der lipid-und Glukose-Werte waren gepflegt tesaglitazar-behandelten Mäuse.“

Die Effekte von PPARa-und PPARy-rezeptor-Aktivierung, sind wie die Fische, die versuchen Forscher Köder. Die PPARa-rezeptor bindet Moleküle wie z.B. fibraten, die helfen, verringern Blut triglyceride und Erhöhung Ebenen von high-density-Lipoproteine (HDL) – im Volksmund bekannt als „Herz-gesunde“ Fette. Inzwischen PPARy-Rezeptoren befestigen Sie Moleküle, die helfen, niedriger Blutzuckerspiegel.

Die beliebte diabetes-Medikamenten bekannt als thiazolidinediones (TZDs), die auch pioglitazone und rosiglitazone (letztere vermarktet als Avandia), Bindung an PPARy-Rezeptoren. Da diese Medikamente allein wurden befragt für die kardiale Toxizität, entstand die Idee für das duale PPARa/γ-Aktivierung durch ein einzelnes Medikament—die Sie ein Stück Köder, die in der Theorie erfolgreich lockt die zwei Fische—die Kombination von lipid – und Glukose-Senkung Effekte von PPARa/γ coactivation.

Um zu verstehen, warum diese neuen Medikamente sind in Begleitung nur so viel kardiotoxizität, wenn nicht mehr, als TZDs, Dr. Drosatos und Kollegen führten eine Reihe von Studien bei diabetischen Mäusen behandelt mit den dualen PPARa/γ-Agonisten tesaglitazar. Trotz reduzierten Triglycerid-und Blutzuckerspiegel im Blut, die die Mäuse entwickelten kardialen Dysfunktion. Molekulare Analysen von Herz-Gewebe aus der betroffenen Tiere zeigte eine signifikante Reduktion in der expression und Aktivierung einer protein-bekannt als Herz-PPARy coactivator 1-α (PGC1a), die spielt eine entscheidende Rolle bei der mitochondrialen Biogenese. Diese Reduktion war begleitet durch eine Abnahme des SIRT1-expression und in der mitochondrialen Hülle und fülle.

Die Forscher wiederholten Ihren Versuch, dieses mal die Behandlung von diabetischen Mäusen mit tesaglitazar die in Kombination mit dem resveratrol, das als ein Aktivator der SIRT1. Mäuse behandelt mit der Kombination der beiden Wirkstoffe reduziert hatte, Herzen Toxizität, bezogen auf tesaglitazar-nur-Therapie, und Ihre Herzen Zellen zeigten normale mitochondriale Funktion.

„Jetzt haben wir eine viel klarere Vorstellung davon, wie Herz-Toxizität ergibt sich aus der Behandlung mit den dualen PPARa/γ-Agonisten,“ Dr. Drosatos sagte. „Dies ermöglicht uns schneller und effizienter Leitfaden für die spätere Entwicklung von PPAR-targeting-Drogen.“