Wissenschaftler identifizieren gene, die als master-regler in der Schizophrenie

Mit Hilfe von computational tools zu untersuchen gen-Transkription Netzwerke in großen Sammlungen von Gehirn Gewebe, einem wissenschaftlichen team hat ein gen identifiziert, fungiert als ein master regler der Schizophrenie, die während der frühen menschlichen Entwicklung des Gehirns. Die Ergebnisse legen den Grundstein für zukünftige Behandlungen für die hoch komplexe neuropsychiatrische Störung.

„Weil Hunderte oder sogar Tausende von Genen kann dazu beitragen, das Risiko von Schizophrenie, ist es wichtig zu verstehen, was sind die wichtigsten diejenigen, die Orchestrierung von core-Netzwerken in der Krankheit,“ sagte Studie Führer Kai Wang, Ph. D., der Abteilung der Pathologie und Labor-Medizin und Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics (CCMT) am Children ‚ s Hospital of Philadelphia (CHOP). „Ortung Regulatoren können helfen, führen uns zu den vorrangigen Zielen für neue Behandlungen in der Zukunft.“

Die Studie erschien heute online in der Wissenschaft Fortschritte. Wang co-geführt die Forschung mit Jubao Duan, Ph. D., Charles R. Walgreen Research Chair und associate professor am Zentrum für Psychiatrische Genetik an der North Shore University HealthSystem (NorthShore) und der University of Chicago, Evanston, Ill. Der erste Autor war Abolfazi Doostparast Torshizi, Ph. D., von der CCMT zu HACKEN.

Obwohl die Schizophrenie betrifft etwa 1 in 100 Erwachsenen und ist hochgradig erblich ist, die genetische Architektur der Neuro-psychiatrischen Störung ist notorisch Komplex, mit vielen ungelösten Fragen. Wang und Kollegen im Gegensatz zu den heutigen Kenntnisstand der jüngsten Fortschritte in der Krebs Forschung. Onkologie, identifizierten die Wissenschaftler viele gene Signalwege und Netzwerke, die, wenn gestört, führen bestimmte Arten von Krebs. Dieses wissen erlaubt feine Unterschiede in der Diagnose von Teilmengen zwischen Arten von Krebs, und hat dazu geführt, individualisierte Behandlungen basiert auf einem Patienten genetische Profil.

Die zugrunde liegende genomische Biologie in neuropsychiatrische Störungen, ist wahrscheinlich, mehr herausfordernden. Im extremsten Fall, Forscher haben vor kurzem vorgeschlagen, ein „omnigenic“ – Modell, in denen fast alle Gene in der Krankheit-relevanten Zelltyp beitragen, um eine spezifische neuropsychiatrische Störung, aber Wang weist darauf hin, „Nicht alle Gene tragen das gleiche Gewicht—das problem ist zu bestimmen, welche wichtiger sind als andere.“

So, die Untersuchung team computational systems biology Ansätze zu erkennen, eine Krankheit-relevanten Kern-Weg in die Schizophrenie und entdecken-und ein master-regler, der Weg, wirkt sich auf Hunderte von nachgeschalteten Genen.

Wang und Kollegen analysierten zwei unabhängige Datensätze von biologischen Proben von Patienten mit Schizophrenie und Kontrollpersonen. Ein dataset, das CommonMind Consortium (CMC) ist ein public-private-partnership mit gut kuratierte Gehirn Sammlungen. Die andere war eine Sammlung von primär kultivierten neuronalen Zellen aus dem olfaktorischen Epithel (CNON), erzeugt durch die Studie co-Autoren an der University of Southern California und der SUNY Downstate. Die CMC-dataset enthaltenen Erwachsenen post-mortem-Hirngewebe, während die CNON-dataset verwendet, um zu überprüfen, Erkenntnisse aus der CMC-Studie, vertreten Zellkulturen enthalten neuronaler Zellen aus nasalen Biopsien. Die Anwendung eines Algorithmus, entwickelt an der Columbia University zu rekonstruieren gen-Transkription Netzwerke, die Studie team festgestellt, die gene TCF4 als master-regler für die Schizophrenie.

Bisherige Genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) haben gezeigt, dass TCF4 war ein LOKUS für Schizophrenie-Risiko, sagte Wang, aber wenig bekannt war, die gene, die funktionelle Auswirkungen. Die Studiengruppe untersuchte die Effekte durch klopfen, oder verringern, das gen die expression in neuronalen Vorläuferzellen und glutamatergen Neuronen abgeleitet, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen in Duan ‚ s Labor an der NorthShore.

Beobachtungen an drei verschiedenen Zelllinien zeigten, dass, wenn abgerissen, die vorhergesagt TCF4 regulatorische Netzwerke wurden angereichert für Gene, die zeigen transkriptomischen Veränderungen, sowie für Gene, die eine Rolle in der neuronalen Aktivität, Schizophrenie Risiko-Gene haben Genom-weite Bedeutung hat, und in Schizophrenie-assoziierten de-novo-Mutationen. Obwohl einige der zellulären Effekte von TCF4 dysregulation waren zuvor bereits im Mausmodell gezeigt, Duan darauf hingewiesen, dass die Ergebnisse von störenden TCF4 gen-Netzwerke im menschlichen Stammzellen Modelle können relevanter sein, um die entwicklungsneurologische Aspekte von neuropsychiatrischen Störungen.

Die aktuelle Studie, so die Forscher, legen den Grundstein für weitere Untersuchungen. Eine Richtung, sagte Wang, ist die Verwendung von erweiterten Datensätzen zu untersuchen, ob andere Regulatoren, neben TCF4 in der Schizophrenie. Wenn dem so ist, kann es schließlich möglich sein, zu klassifizieren, Patienten mit Schizophrenie in Untergruppen stärker auf die spezifischen Behandlungen, wie Auftritt in vielen Krebsarten, zur Unterstützung bei der Umsetzung von Präzisions-Medizin bei psychiatrischen Erkrankungen.

Andere Ansätze, Hinzugefügt Doostparast, kann bedeuten, verfolgt die funktionelle Genomik auf der Ebene von einzelnen Zellen, um die Zelltypen, die am meisten beeinflusst durch dysregulating gen-expression.

Die Studie stellt einen der ersten erfolgreichen Beispiele für die Kombination von computational Ansätze und Stammzell-basierte experimentelle Modelle zu entwirren komplexe gen-Netzwerke bei psychiatrischen Erkrankungen.