Mystery-Roman und Traum spur-Taste wissenschaftlichen Einblick Herzfehler

Im Dez. 14, 2014, nach vielen Monaten, nicht immer die erwarteten Ergebnisse, Biochemiker Jim Spudich bekam ins Bett, Lesen Sie ein Stück aus einem Roman, schlief ein und hatte einen Traum, dass würde sich ändern, den Schwerpunkt seiner gesamten Feld, darüber nachzudenken, welche Ursachen eine häufige und oft tödliche Herzfehler.

Jim Spudich ist nicht die Art von begeisterter Leser, verschlingt ein Buch in zwei Tagen und rückt sofort der nächste auf seinem Nachttisch. Er gerade liest, sich in den Schlaf, abends, wenn er will, die Umleitung von seinem Gehirn, von Gedanken über seine Arbeit. Die meisten der Zeit.

„Kreative Forschung ist kein job—es ist ein Vollzeit -, fast kindlichen Besessenheit getrieben von der Neugier, die alle Kinder haben,“ sagte Spudich, Ph. D., professor von Biochemie. „Ich sehe mich als ein Kind, das nie erwachsen werden.“

Doch auch Wissenschaftler haben zu schlafen. Spudich, 77, normalerweise bekommt seinen Gerechten Anteil—fast acht Stunden pro Nacht. Aber wenn er braucht etwas Hilfe bei der Wicklung nach unten, ein guten Krimi wird es tun, vor allem, wenn es sich im amerikanischen Südwesten, wo Sie mehrere Jahre verbrachte er als Kind und deren mesa übersäten Gelände, er ist geflogen, viele Male in den Pilotensitz von einem kleinen Flugzeug. (Er ist ein licensed pilot.)

Fliegen ist der ultimative escape für Spudich, der Douglass M. und Nola Leishman Professor in Herz-Kreislauf-Erkrankungen. „Kann ich gehen alle paar Wochen mal für eine Stunde, hinauf in die Wolken und bekommen eine Perspektive, wie alles, was unten verschwindet“, sagte er. Insbesondere, seinen Geschmack in bird ‚ s-eye views begünstigt Tafelberge, die Aussehen wie das, was Sie erhalten würde, wenn Sie sägten die Spitze eines Berges.

Eines abends, im Dezember 2014, Spudich Frau von 54 Jahren, Anna, wer weiß, wie er schmeckt sehr gut, steckte ihm einige vor dem Schlafengehen Lesen, einen Krimi. Spudich klopfte ein paar Kapitel vor dem schlafen, nur zu wecken in der Dunkelheit mit dem Keim eine vision entwickeln, die ein Rätsel zu lösen, er würde auch über mehr als ein Jahr.

„Es ist nicht so ungewöhnlich, dass wir Wissenschaftler zu Bett gehen, träumen, über unsere Forschung“, sagte Spudich. „Was war anders an diesem Traum war, dass es verändert den gesamten Verlauf der Arbeit.“

Jung zu sterben

Als er 5 war, Spudich zog mit seiner Familie aus Illinois nach Phoenix, weil seine ältere Schwester hatte eine schwere Herz-Probleme, und Ihr Arzt hatte Sie gewarnt, dass Sie nie machen es durch einen weiteren kalten winter. In den warmen, trockenen Arizona Klima, Sie überlebte für mehr als fünf Jahre vor dem erliegen einem Herzinfarkt.

Das Herz schlägt, weil es aus Muskelzellen, die rhythmisch schrumpfen, sync und dann entspannen, das Pumpen von Blut durch das vaskuläre system. Seit 1969, Spudich eingeschossen hat auf ein paar Eiweiße, die alle muskulären Kontraktion möglich. Sein Interesse führte ihn zu konzentrieren, an einer bestimmten Krankheit namens hypertrophe Kardiomyopathie.

„HCM, wie wir Sie oft nennen, war zuerst anerkannt als ein Genetik-basierte Krankheit erst vor etwa 25 Jahren,“ sagte Spudich. „Es ist verkörpert durch das Phänomen der Jungen Athleten, die in Ihren besten keeling über von plötzlichen Tod, wenn niemand überhaupt wusste, dass alles, was mit Ihnen Los war.“

HCM ist die Definition klinische symptom ist eine hypercontractile Herzen. „Es ist, als wenn Sie sich für einen kurzen Lauf,“ sagte Spudich. „Das problem ist, Sie tun das 24 Stunden am Tag, jeden Tag Ihres Lebens.“

In der Antwort der Herzmuskel verdickt und schließlich erstarrt, erstickt off Blutfluss durch das organ. Der Verlauf kann Ende im sudden death.

Ein in jeden 500 Menschen betroffen ist, die von HCM. „Die Zahl der Patienten wird immer größer,“ sagte Spudich. „Wir haben keine Ahnung, wie viele es waren, denn die Menschen waren nicht überprüfen.“ Aber mit der Entdeckung, dass HCM konnte—und in der Regel Tat—ergeben sich aus genetischen Mutationen, intensive gen-screening hat sich bis Hunderte verschiedene Mutationen, meist in einer kleinen Anzahl von Proteinen des Muskel-Kontraktion Maschinen, kann die Ursache der Störung.

Ein Rätsel, das hat gehemmt, Spudich seit Jahren ist diese: „Wir denken in der Regel Mutationen als Ursache einen protein nicht so gut funktionieren, wie die unmutated-version; Sie sind messing mit dem, was war ein schöner evolutionärer Entwurf“, sagte er. „Aber HCM-Mutationen sind das Gegenteil zu tun. Sie sind irgendwie verursacht das protein zu arbeiten ‚besser.'“ Das Ergebnis ist ein Herzschlag, das ist zu mächtig.

Mehr als ein Drittel derjenigen, die Mutationen in das gen kodiert für ein protein, das sehr eng eingebunden in jede Bewegung, die wir machen, und jeder Schlag des Herzens. Spudich kennt eine Sache oder zwei darüber, dass protein namens myosin. Er gewann den begehrten Lasker-Preis im Jahr 2012, vor allem für die Erfindung einer neuartigen Weise zu studieren einzelne myosin-Moleküle und Ihre Wechselwirkungen mit einem weiteren protein namens Aktin.

Von den 40 oder so in fast identischen Versionen von myosin erzeugt in jeder Zelle des Körpers, Spudich bezahlt die meiste Aufmerksamkeit zu kardialen myosin, die version produziert und von Herz-Muskel-Zellen. In der Tat, Spudich acht-Personen-lab ist einer der wenigen in der Welt gegenüber, die sich auf human cardiac myosin in einem schweren Weg, sagte er. „Also, ich habe eine Verpflichtung, weiter zu arbeiten auf dieser, bis wir die Ziellinie überqueren.“

Aktuelle HCM-Therapien lassen zu wünschen übrig. Ärzte verlassen sich auf herkömmliche Herz-Medikamente, zum Beispiel, verlangsamen den Herzschlag. Die ultimative Behandlung kommt später: Operation am offenen Herzen zu schneiden entfernt überschüssige Herzmuskels. „Sie können dies nur tun, einmal,“ sagte Spudich.

Eine Darstellung eines myosin-Moleküls in eine „offene“ und „gefaltet“ – position. Credit: Jim Spudich

Auf der Suche nach hinweisen

Ein myosin-Molekül der Allgemeinen Struktur, bekannt seit den 1960er-Jahren ähnelt einem two-headed-monster: zwei große globuläre „Kopf“ ragt aus einer stalklike Schwanz. Es ist lange bekannt, dass myosin manchmal nimmt eine Haltung ein, die seinen Köpfen zusammenfalten und kuscheln gegen seinen Schwanz erinnert an einen schlafenden flamingo mit seinem Kopf versteckt unter einem Flügel.

„Aber die Relevanz dieser zu einer HCM wurde im wesentlichen unbekannt“, sagte Spudich.

Um zu sehen, warum es wichtig ist, hilft es, zu wissen, wie gesund Muskeln Vertrag. Spudich spielte eine wichtige Rolle bei der Erklärung dieses präzise molekulare detail.

Eine Herzmuskel Zelle enthält vielleicht hundert wiederholenden strukturellen Untereinheiten genannt sarcomeres, angeordnet eine nach der anderen in einer Reihe. Eine die sarkomere besteht aus myosin-Reich „Dicke Filamente“ im Wechsel mit parallelen „dünnen Fäden“, die aus Aktin.

Näher Inspektion zeigt, dass jedes Dicke filament wird gestrickt aus der unteren Hälften der myosin-Moleküle Schwanz. In Reaktion auf elektrische Impulse, die quer durch das Herz, die myosin-Köpfe ragen aus der thick-filament-chomp nach unten auf die nächste Aktin-Filamenten, dann zerren Sie gegen es, wie die matrosen zerren im tandem an einem Seil, ziehen die die sarkomere Wände näher zusammen und macht die Muskelfasern Vertrag, bevor Sie sich wieder.

Das ist ein Herzschlag. Und wenn diese myosin-Segler zerren zu schwer für die Aktin-Seile? Das ist hypercontractility, das Markenzeichen von HCM.

Aber warum würde das passieren?

Etwa 35 bis 40 Prozent aller bekannten HCM-verursachende Mutationen im kardialen myosin, so dass es eine offensichtliche Kandidat für die Intensive überwachung. Aber bis vor etwa einem Dutzend Jahren, könnte niemand eine Studie über die Auswirkungen des kardialen myosin-Mutationen, Spudich, sagte, weil die Biotechnologie für die Herstellung von signifikanten Mengen, dass es funktionieren würde, gab es noch nicht.

Dann einer seiner häufigen Mitarbeiter an der Universität von Colorado herausgefunden, einen Weg, um es auszuziehen. Spudich alles gefallen sonst würde er es schon tun, und begann systematisch, die Charakterisierung der Auswirkungen von HCM-verursachende Mutationen auf die Funktion des kardialen myosin-Moleküle, zu Fragen: Warum würden so viele verschiedene Mutationen alle Ursache myosin werden hypercontractile?

Die meisten dieser Mutationen pop-up auf das Molekül auf den Kopf. Eine weitere große Gruppe ist in den oberen Teil des Schwanzes. Spudich vermutet, dass die Mutationen, die irgendwie aus jedem einzelnen cardiac-myosin-Molekül sich schneller bewegt, oder kräftiger als normal.

„Aber bei den vielen Mutationen, die wir untersucht haben, weder molekulare Geschwindigkeit noch Stärke waren die Buchhaltung für die mutation induzierten hypercontractility“, sagte er. „Wir waren etwas fehlt.“

Träumen

Im Dez. 14, 2014, nach vielen Monaten, nicht immer die erwarteten Ergebnisse, Spudich lag wach im Bett spät in der Nacht Fragen, was Ahnung hatte er bereits mit Blick auf.

„Nur für eine Nacht, aufhören zu denken, über Ihre Arbeit,“ Anna erzählte es ihm. Sie gab ihm ein Buch, das Sie sicher war, er würde wie: The Haunted Mesa, von Louis L ‚ Amour. Handlung des Buches entfaltete sich in der Einstellung einer Südwestlichen mesa ähnlich viele Spudich hatte, guckte von oben während seiner airborne Aufenthalte im Südwesten.

Er nickte ab etwa 20 Seiten, Erwachen Stunden später von einem lebhaften Traum, in dem das Bild eines mesa verwandelte sich in eine myosin-Molekül.

Es war 5:30 Uhr Geweckt mit inspiration, Spudich sprang aus dem Bett und beelined an seinen computer, eine neue Hypothese in seinem Kopf.

Proteinmoleküle sind geboren als lineare Sequenzen von chemischen Bausteine, die Aminosäuren genannt, aber, dass eindimensionalität nicht lange dauern. Fast so schnell wie jedes Molekül wird produziert in einer Zelle faltet sich in eine charakteristische dreidimensionale Form behält es für den rest seiner Lebensdauer.

Mit molecular-modeling-software, die jetzt allgemein verfügbar ist, können die Forscher, darunter Spudich schnell drehen, um ein Molekül von Interesse in drei Dimensionen auf dem Bildschirm. Betrachtet aus der richtigen Perspektive, die einem Teil der myosin-Kopf-Oberfläche ist eine weite Fläche, so flach wie der Tafelberg der Traum, der war gerade erst erwacht den schlafenden Wissenschaftler.

Diejenigen, die studieren myosin bekannt über diese mesalike Oberfläche seit 1993, sagte Spudich. Aber bis jetzt, hatte niemand nachgedacht, seine Bedeutung.

Jeder Aminosäure-Sequenz von einem protein-Molekül angegeben ist, die durch das gen codiert das protein. Es gibt 20 verschiedene Aminosäuren Sorten zur Auswahl, jeder mit seinen eigenen charakteristischen biochemischen Eigenheiten: zum Beispiel eine negative versus positive versus Neutrale elektrische Ladung.

Eine typische Art der mutation resultiert in der substitution von einer Aminosäure für eine andere.

Spudich hatte das team zuvor erstellte computer-Modelle Kennzeichnen Punkte, die entlang kardialen myosin-lineare Sequenz, wo eine mutierte Aminosäure gefunden worden, um zu verursachen HCM. Diese Mutationen‘ Orten zu sein schien ziemlich zufällig verstreut entlang des Moleküls.

Doch betrachtet man den auf der richtig gefalteten Molekül, so Spudich war jetzt dabei, viele dieser Mutationen gesehen werden konnte, zu fallen, irgendwo auf der mesalike Oberfläche des Kopfes von myosin. Viele andere fielen entlang der Teil der Rute gegen die der Kopf ruhte, wenn das Molekül wurde vorausgesetzt, Ihre „schlafenden“ – position.

Alle Hände an deck

Spudich Gruppe hatte seit dem Studium 15 oder so die häufigsten HCM-Induktion kardialen myosin-Mutationen. Sie wusste, dass die meisten dieser Mutationen hatte die Wirkung der änderung oder Eliminierung der elektrischen Ladung der Aminosäure in der unmutated Molekül hätte.

Jetzt traf es ihn: Gegensätze ziehen sich an. Flächen mit vielen positiven Ladungen auf Ihnen gezeichnet werden, um Flächen mit vielen negativen Ladungen auf. Jede mutation, reduziert sich diese Gebühr opposition führen könnte, in der myosin-Kopf-Ausgaben weniger Zeit versteckt gegen seinen Schwanz und Sie mehr Zeit auf die Pflicht zerren auf seinen nahe gelegenen Aktin-filament. Diese Mutationen ändern sich nicht myosin-Moleküle “ Stärke oder Geschwindigkeit; Sie sind nur mehr Köpfe zur Verfügung zu tun, die zerren.

Was Spudich und andere hatten schon mit Blick war: die Meisten der Zeit, viele der myosin-Köpfe in den dicken Filamenten sind in der Pause—zumindest im gesunden Herzmuskel. Dicken Fasern normalerweise host eine riesige Reservearmee von faulenzen myosin-Köpfe, das ist eine gute Sache; diese faulen Köpfe gewonnen werden können, die von normalen physiologischen Reaktionen, wenn nötig. Aber HCM-Mutationen wirksam Schubs Sie wieder auf den job, auch wenn Sie nicht benötigt werden.

Eine die sarkomere die kontraktile Kraft, Spudich begründete, ist proportional zu der Anzahl der myosin-Köpfe „grabbing“ auf das Aktin-filament in jedem gegebenen moment. Normalerweise ist der mesalike Oberfläche eines kardialen myosin-Molekül verbringt viel seiner Zeit in koordinierte Nähe mit einem Teil der „Schwanz“ Abschnitt, sequestrier den Kopf, damit es nicht greifen kann das Aktin-filament.

Blick auf die gefalteten cardiac-myosin-Molekül auf seinem computer-Bildschirm, Spudich erkannte, dass durch die Schwächung der Allgemeinen Anziehung zwischen einem myosin-Moleküls Kopf und Schwanz, HCM-verursachende Mutationen wurden freigesetzt myosin-Köpfe greifen auf ein benachbartes Aktin-filament, wodurch sich die Anzahl der myosin-Köpfe tatsächlich ziehen Ihr Gewicht zu jeder Zeit. Daher die hypercontractile Herzen. Nicht ganz Beweis, sondern eine Hypothese, die mit einer hellen Zukunft.

Spudich Gruppe hat seit dem gezeigt, dass Mutationen an diesen verdächtigen Websites tatsächlich verändern kardialen myosin-Körperhaltung und mehr Köpfe im Spiel. Eine 2018 Papier in den Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften co-Autoren Spudich vorgeschlagen, dass ein Medikament namens mavacamten, jetzt in der phase-3 der klinischen Studien für HCM, kann erfolgreich sein, in Umkehrung der hypercontractility, die durch eine Breite Palette von HCM-verursachende Mutationen auf die myosin-mesa.

Alle Patienten, die in zwei früheren Studien von mavacamten zeigte sich eine signifikante Verbesserung. Diese Studien wurden gesponsert von einem South San Francisco ansässige Biotechnologie-Unternehmen, MyoKardia, Inc., dass Spudich co-gegründet in 1998, um die Geschwindigkeit der translation seiner Ergebnisse in Drogen, die verwendet werden könnte in der klinischen Praxis zur Behandlung von HCM. Mavacamten war die Frucht dieser Entdeckung Aufwand.

„Die Droge treibt verfügbaren Köpfe in der nicht-verfügbar-Zustand—das Gegenteil von dem, was ich glaube, die meisten dieser Mutationen sind zu tun“, sagte Spudich.

Im Prinzip mag diese Vorgehensweise gilt für die meisten HCM-verursachende Mutationen.

Wie für Die Haunted Mesa, Spudich schließlich beendete es und er sagte, es genossen. Aber die Sache, die Stöcke mit ihm war das Bild eines mesa und seine prophetische Kraft, wie offenbart in seinem Traum in dieser Nacht.

Was ist, wenn Spudich Frau nichts von ihm, das Buch zu Lesen, die Nacht? „Ich denke, jemand anderes hätte stolperte auf die gleiche Idee“, sagte er. „Der Traum nur springen gestartet, Beschleunigung der Fortschritte, die durch eine Reihe von Jahren.“