Metabolische Umprogrammierung der verzweigtkettigen Aminosäure erleichtert drug resistance in lung cancer

Trotz der bemerkenswerten Erfolge der molekular-gezielten Therapie in den letzten Jahren, die rasche Zunahme von Resistenzen ist ein großes Hindernis für die effektive Behandlung von Lungenkrebs.

Wie kann Lungenkrebs-Zellen anzupassen, um eine gezielte Therapie? Was ist die molekulare Grundlage dieser adaptiven Verhalten? Kann diese adaptive Reaktion gespeichert werden, die von Krebs-Zellen? Wenn dem so ist, ist es vererbbar? Die Antworten auf diese Fragen liefern ein tieferes Verständnis der Evolution von Resistenzen bei gezielter molekularer Therapie.

In einer Studie online veröffentlicht in Cell Reports, research-teams, unter der Leitung von Dr. Ji Hongbin am Institut für Biochemie und Zellbiologie der chinesischen Akademie der Wissenschaften, Dr. Caicun Zhou bei Shanghai Lungen-Hospital, Tongji University School of Medicine, Dr. Li Cheng an der School of Life Sciences der Peking-Universität, zeigte die wichtige Rolle der epigenetischen regulation-vermittelte metabolische Reprogrammierung in der Lunge-Krebs-Fähigkeit zu widerstehen, molekular-gezielte Therapie.

Die Forscher fanden heraus, dass niedrig dosierte gezielte medikamentöse Vorbehandlung erlaubt den epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor (EGFR-mutant Lungenkrebs-Zellen zur Anpassung an die anschließende high-dose-drug-Behandlung, so zeigt eine transiente drug-toleranten Status. Sie fanden auch, dass eine kontinuierliche stimulation mit niedrig-Dosis Drogen verstärkt diese adaptive Reaktion, und schließlich förderte die Entwicklung von Resistenzen.

Solche adaptiven Verhalten tritt nicht nur in EGFR-mutant Lungenkrebs, aber auch in ALK-rearranged Lungenkrebs, er zeigt dieses Phänomen ist nicht beschränkt auf eine Lungenkrebs-Typ.

Darüber hinaus die Forscher zeigten die molekularen Grundlagen der adaptiven Reaktion, die umfasst die epigenetische regulation-vermittelte metabolische Umprogrammierung. Bei der Anpassung von Lungenkrebs-Zellen zu der medikamentösen Therapie, der Grad der intrazellulären Histon H3K9-Methylierung reduziert, so up-Regulierung des branched-chain amino acid aminotransferase 1 (BCAT1). In diesem Prozess, mehr Glutathion erzeugt wird, durch BCAT1 und effektiv die Beseitigung von schädlichen oxidativen stress durch gezielte Therapie und schließlich zu Resistenzen.

Nicht überraschend, Korrelations-Analysen der klinischen Daten zeigte, dass eine hohe expression von BCAT1 in Tumoren ist assoziiert mit einer ungünstigen therapeutischen Reaktion auf medikamentöse Behandlung und prognostiziert die schlechte Prognose des Patienten.