Erste zielgerichtete Therapie bei cholangiokarzinom zeigt einen klinischen nutzen in der phase-III-Studie

Neue Daten zeigen erstmals, dass eine gezielte Therapie kann zur Verbesserung der Ergebnisse von Patienten mit fortgeschrittenem cholangiokarzinom.

Cholangiokarzinom ist ein Subtyp von Gallengang Krebs mit aggressivem Verhalten und schlechte Prognose. Trotz der niedrigen Inzidenz, die meisten Patienten sterben an der Krankheit und damit neue effektive Therapien dringend benötigt werden.

Die gemeldeten Daten auf der ESMO-Kongress 2019 sind die ersten, um zeigen einen klinischen nutzen mit zielgerichteten Therapie bei cholangiokarzinom. Ergebnisse der ClarIDHy phase-III-Studie haben gezeigt, dass ivosidenib, ein orales drug-targeting-die isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) – mutation, voraussichtlich rund 15% des erweiterten cholagiocarcinoma Patienten, eine signifikante Verbesserung der progressionsfreien überleben mit einem trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben im Vergleich zu placebo.

„Die ClarIDHy Studie zeigt zum ersten mal die Machbarkeit und den klinischen nutzen von targeting eine molekular definierte Subgruppen in cholangiokarzinom. Es zeigt, dass targeting-mutierte IDH1 mit ivosidenib deutlich verbessert das progressionsfreie überleben und bietet eine günstige trend im Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem IDH1-mutierte cholangiokarzinom,“ sagte Studie Autor Dr. Ghassan Abou-Alfa, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA.

„Die Ergebnisse bedeuten, dass alle Patienten mit cholangiokarzinom sollte geprüft werden, IDH-1-mutation. Tumor mutation profiling soll ein neuer standard für die Versorgung von Patienten mit dieser heterogenen Tumor-Typ“, sagte er. Er ist der Auffassung, dass zukünftige Studien sollten untersuchen, ivosidenib als first-line-Behandlung für die IDH1-mutierten cholangiokarzinom zusätzlich zu seiner Verwendung in der Kombinationstherapie und als adjuvante Therapie.

Kommentiert die Bedeutung der neuen Daten, von Dr. Chris Verslype, University Hospital Leuven, Belgien, sagte, „Was wir sehen, in dieser Studie ist wirklich beispiellos. Wir hatten vorher keine Optionen für Patienten mit cholangiokarzinom, die es versäumt systemische Therapie, und Sie hatten sehr begrenzt überleben. Dies sind die wichtigen Daten. Es ist eine Bereicherung in progressionsfreies überleben mit ivosidenib, die klinisch relevant für diese Patientenpopulation,“ sagte er.

Dr. Angela Lamarca, Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK, die die ESMO Press & Media Affairs Committee, vereinbart, „Die berichteten Mediane progressionsfreie überleben mag kurze und einige Leute Frage, ob dies klinisch sinnvoll. Doch für die Forscher in den cholangiokarzinom es ist ein Durchbruch. Eine Behandlung, erhöht die chance, frei von progression von 30% auf 6 Monate nach Beginn der Behandlung und verlängert das überleben von 6 Monaten mit placebo auf 10,8 Monate mit ivosidenib, nach Anpassung für die Frequenzweiche, die ist definitiv wichtig für unsere Patienten mit cholangiokarzinom und Ihre Familien.“

Verslype wird festgestellt, „Es ist das erste mal in cholangiokarzinom, dass eine phase-III-Studie testet ein Medikament gezielt zu einer bestimmten Anomalie, und es scheint zu funktionieren. Wichtiger ist, dass Sie die Identifikation geeigneter Patienten, indem Sie Sie für die IDH1-mutation. Es ist Präzision Medizin gebracht, in die Klinik. Und es ist sehr wahrscheinlich Veränderung der klinischen Praxis. Es wird für Sie sicher, treiben die Weiterentwicklung der gezielten Therapie für diese Krankheit.“

Verslype betrachtet gab es wenige Einschränkungen. Patienten ausgewählt für die Studie hatte eine gute performance-status nach vorherigen Chemotherapie, so kann nicht Vertreter von Patienten, deren Krankheit fortschreitet schnell auf die Chemotherapie. „Aber es ist immer noch eine starke Studie aufgrund der Randomisierung zu placebo. Es zeigte sich eine Reale Wirkung.“ Die Studie hatte eine hohe crossover-rate von placebo zu ivosidenib, so dass die gesamtüberlebenszeit schwer zu beurteilen, aber er wies darauf hin, dass die Patienten-crossover war wichtig, aus ethischer Perspektive. „Zusätzliche Analyse vorgeschlagen, einen Vorteil im Gesamtüberleben gewesen, wenn es kein crossover.“

Die Ergebnisse der Studie

Die Globale phase-3-ClarIDHy Studie untersucht das erste einer neuen Klasse von Medikamenten gezielt, ivosidenib, um den Gegner ein mutant IDH-1-protein. Etwa einer von sechs Patienten mit cholangiokarzinom haben IDH1-Mutationen. Diese resultiert in der Bildung eines Metaboliten (D-2-hydroxyglutarate), fördert die onkogenese.

Die Studie randomisierte 185 Patienten mit fortgeschrittenem cholangiokarzinom und IDH1-Mutationen zu ivosidenib oder abgestimmt placebo. Patienten könnten crossover vom placebo-in ivosidenib, wenn Ihre Krankheit Fortgeschritten ist.

Die Mediane progressionsfreie überlebenszeit Betrug 2,7 Monate für die Patienten behandelt mit ivosidenib im Vergleich zu 1,4 Monaten mit placebo (hazard ratio [HR] 0,37 im; 95% Konfidenzintervall [CI]: 0.25, 0.54, p<0.001). Die Mediane progressionsfreie überlebensrate nach sechs Monaten war 32.0% mit ivosidenib, während keine Patienten randomisiert, placebo waren frei von Fortschreiten zu diesem Zeitpunkt.

Die Ergebnisse zeigten einen günstigen trend im Gesamtüberleben mit ivosidenib. Das Mediane Gesamtüberleben lag bei 10,8 Monaten für ivosidenib und 9,7 Monate für placebo (HR 0.69, einseitig, p=0,06). Die Anpassung der überlebenszeit Ergebnisse berücksichtigt werden 57% der placebo-Patienten über ivosidenib gab eine bereinigte überlebensrate von 6 Monaten in der placebo-Gruppe, die deutlich kürzer als mit ivosidenib (HR 0.46, p=0,0008).