Eine bessere Möglichkeit zur Verkapselung von Inselzellen zur Behandlung von diabetes: Crystallized Medikament hindert Immunsystem an der Abstoßung transplantierter Pankreas-Inselzellen

Wenn medizinische Geräte in den Körper implantiert, die das Immunsystem oft angreift, Herstellung von Narbengewebe rund um das Gerät. Diese Anhäufung von Gewebe, bekannt als Fibrose, stören das Gerät die Funktion.

MIT-Forscher haben nun einen neuartigen Weg, um zu verhindern, dass die Fibrose auftreten, durch die Einbeziehung einer crystallized Immunsuppressivum Medikament in Geräte. Nach der implantation, das Medikament wird langsam ausgeschieden, mit der Begrenzung der Immunantwort in der unmittelbaren Umgebung des Gerätes.

„Wir entwickelten ein crystallized arzneimittelformulierung, dessen Ziel die wichtigsten Akteure in der Implantat Ablehnung, Unterdrückung Ihnen vor Ort und ermöglicht das Gerät, um die Funktion für mehr als ein Jahr“, sagt Shady Farah, eine MIT und das Boston Children ‚ s Hospital, postdoc-und co-erste Autor der Studie, die bald starten eine neue position als assistant professor der Wolfson-Fakultät für Chemieingenieurwesen und der Russell Berrie Nanotechnology Institute an der Technion-Israel Institute of Technology.

Die Forscher zeigten, dass diese Kristalle könnten dramatisch verbessern die Leistung von verkapselten Inselzellen, die Sie in der Entwicklung als mögliche Behandlung für Patienten mit Typ-1-diabetes. Solche Kristalle könnten auch angewendet werden, um eine Vielzahl von anderen verpflanzbaren medizinischen Geräte, wie Herzschrittmacher, stents oder sensoren.

Ehemaligen MIT-postdoc Joshua Doloff, jetzt ein Assistenzprofessor der Biomedizinischen und Material Science Engineering und Mitglied der Tissue Engineering Translational Center an der Johns Hopkins University School of Medicine, ist auch ein Blei-Autor des Papiers, das in der Juni-24-Ausgabe von Nature Materials. Daniel Anderson, associate professor in Massachusetts Department of Chemical Engineering und Mitglied des MIT-Koch-Institut für Integrative Krebsforschung und von Institut für Medizintechnik und Wissenschaft (IMES), ist der leitende Autor des Papiers.

Kristalline Droge

Anderson ‚ s lab ist eines von vielen Forschungsgruppen arbeiten an Möglichkeiten, um Kapseln Inselzellen und Transplantation in Diabetes-Patienten, in der Hoffnung, dass solche Zellen ersetzen könnten die Patienten nicht funktionierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse und beseitigen die Notwendigkeit für die tägliche insulin-Injektionen.

Fibrose ist ein großes Hindernis für diese Vorgehensweise, denn Narbengewebe kann blockieren die Inselzellen‘ Zugriff auf den Sauerstoff und die Nährstoffe. In 2017 eine Studie, die Anderson und seine Kollegen zeigten, dass die systemische Gabe von einem Medikament, das Blöcke-Zell-Rezeptoren für ein protein namens CSF-1 kann verhindern, dass die Fibrose durch die Unterdrückung der Immunantwort auf die implantierten Geräte. Diese Angriffspunkte der Immunzellen, den Makrophagen sind die wichtigsten Zellen, die verantwortlich für die Initiierung der Entzündung, führt zu Fibrose.

„Diese Arbeit konzentriert sich auf die Identifizierung der nächsten generation von Wirkstoff-targets, nämlich die Zell-und Zytokin-Spieler waren wesentlich für fibrotische Reaktion“, sagt Doloff, wer war der führende Autor auf der Studie, die auch beteiligt Farah. Er fügt hinzu: „Nach dem wissen, was wir hatten, um den Gegner zu blockieren, Fibrose und screening von medikamentenkandidaten benötigt zu tun, wir hatten immer noch zu finden, eine anspruchsvolle Art und Weise der Verwirklichung der lokalen Lieferung und Freigabe für so lange wie möglich.“

In der neuen Studie, die Forscher dargelegt, um einen Weg finden, laden Sie die Droge direkt in einem implantierbaren Gerät, zu verhindern, dass Patienten Medikamente zu finden, die unterdrücken Ihre gesamte Immunsystem.

„Wenn du ein kleines Gerät implantiert in Ihrem Körper, die Sie nicht wollen, zu Ihrem ganzen Körper ausgesetzt, um Medikamente, die Auswirkungen auf das Immunsystem, und das ist der Grund, warum wir schon seit daran interessiert, Möglichkeiten zur Freigabe von Drogen aus dem Gerät selbst,“ sagt Anderson.

Um das zu erreichen, haben die Forscher beschlossen, zu versuchen, kristallisieren die Drogen und dann die Einbindung in das Gerät. Dies ermöglicht das Medikament Moleküle sehr dicht gepackt, so dass das Medikament-freisetzenden Geräte miniaturisiert. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Kristalle nehmen eine lange Zeit zu lösen, so dass für Langzeit-drug-delivery. Nicht jedes Medikament kann leicht kristallisiert, aber die Forscher fanden heraus, dass die CSF-1-rezeptor-inhibitor, Sie waren mit Kristalle bilden können und dass Sie kontrollieren konnte, die Größe und Form der Kristalle, die bestimmt, wie lange es dauert, bis das Medikament zu brechen, sobald Sie in den Körper.

„Wir haben gezeigt, daß die Drogen freigegeben sehr langsam und in einer kontrollierten Art und Weise“, sagt Farah. „Wir haben diese Kristalle und setzen Sie Sie in verschiedene Arten von Geräten und zeigten, dass mit Hilfe dieser Kristalle, können wir ermöglichen dem medizinischen Gerät geschützt zu sein, für eine lange Zeit, so dass das Gerät funktionsfähig zu bleiben.“

Verkapselte Inselzellen

Um zu testen, ob diese Droge Kristalline Formulierungen könnte zur Steigerung der Wirksamkeit von verkapselten Inselzellen, die Forscher aufgenommen, die Droge Kristalle in 0,5-millimeter-Durchmesser-Kugeln aus Alginat, die Sie verwendet, um die Kapseln der Zellen. Wenn diese Kugeln transplantiert wurden in die Bauchhöhle oder unter die Haut von diabetischen Mäusen, blieben Sie Fibrose-free für mehr als ein Jahr. Während dieser Zeit, die die Mäuse nicht benötigen insulin-Injektionen, wie dem Insel-Zellen waren in der Lage zu kontrollieren Ihren Blutzuckerspiegel ebenso wie der Bauchspeicheldrüse, die normalerweise wäre.

„In den letzten drei-plus Jahre hat unser team sieben Beiträge veröffentlicht in Natur – Zeitschriften — dies ist der siebte — Aufklärung der Mechanismen der Biokompatibilität“, sagt Robert Langer, die David H. Koch Instituts-Professor am MIT und Autor des Papiers. „Dazu gehören ein Verständnis der wichtigsten Zellen und Rezeptoren beteiligt, die optimale Implantat-Geometrien und physikalischen Standorten in den Körper, und jetzt, in diesem Papier, spezifische Moleküle, verleihen zu können Biokompatibilität. Zusammen genommen, hoffen wir, diese Papiere wird die Tür für eine neue generation von biomedizinischen Implantaten für die Behandlung von diabetes und anderen Krankheiten.“

Die Forscher glauben, dass es möglich sein sollte, zu erstellen, die Kristalle, die länger als diejenigen, die Sie studiert, in diesen Experimenten, durch die Veränderung der Struktur und Zusammensetzung der Droge Kristalle. Solche Formulierungen können auch verwendet werden, um zu verhindern, dass die Fibrose andere Arten von implantierbaren Geräten. In dieser Studie zeigten die Forscher, dass Kristalline Droge konnte übernommen werden, in PDMS, ein polymer, das Häufig für medizinische Geräte, und könnte auch verwendet werden zur Beschichtung von Komponenten des Glukose-sensor und ein Elektro-Muskel-stimulation-Gerät, die gehören Materialien wie Kunststoff und Metall.

„Es war nicht nur nützlich für unsere inselzell-Therapie, sondern könnte auch nützlich sein, um zu helfen, eine Reihe von verschiedenen Geräten zu arbeiten langfristig,“ sagt Anderson.

Finanziert wurde die Forschung von JDRF, die Nationalen Institute der Gesundheit, das Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust Foundation, und die Tayebati Family Foundation.

Andere Autoren des Papiers enthalten MIT Principal Research Scientist Peter Müller; MIT Graduierten Studenten Atieh Sadraei und Malia McAvoy; MIT research affiliate Hye-Jung Han; ehemaligen MIT-postdoc Katy Olafson; MIT technischer Mitarbeiter Keval Vyas; ehemaligen MIT-grad student Hok Hei Tam; MIT postdoc Piotr Kowalski; ehemalige Studenten des MIT Marissa Griffin und Ashley Meng; Jennifer Hollister-Locke und Gordon Weir, der Joslin Diabetes Center; Adam Graham von der Harvard-Universität; James McGarrigle und Jose Oberholzer von der Universität von Illinois in Chicago; und Dale Greiner von der Universität von Massachusetts Medical School.